Skip to content

ยาใหม่ : Pradaxa® (dabigatran etexilate mesylate)

07.21.2011

หลังจากที่เพิ่งนำเสนอยาใหม่ตัวหนึ่งในวิชาเรียน และนั่งเพียรทำ slide ที่บางอันไม่จำเป็นต้องมาวาดใหม่แบบนี้ก็ได้ รู้สึกอยากเอามา publish อีกสักทาง โดยตัดมาจาก slide บางอันที่เข้าใจง่ายๆ และผู้เขียนเข้าใจ จนกลายเป็นบทความนี้ PowerPoint Presentation

ขอแนะนำให้รู้จัก ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดที่รับประทานได้และไม่ต้องติดตามค่า INR ที่ชื่อว่าPradaxa® ซึ่งเป็นชื่อการค้าของยา dabigatran etexilate mesylate หรือจะเรียกตัวยาจริงๆก็ dabigatran แหละ

PowerPoint Presentation

Pradaxa® เป็นยาใหม่ นำเข้าในประเทศไทยโดย บริษัท เบอริงเกอร์ อินเกลไฮม์ (Boeringer Ingelhiem) จำกัด (เยอรมนี) ในรูปแบบแคปซูลมี 2 ขนาดคือ 75 mg และ 110 mg

PowerPoint Presentation

ปีที่มีการค้นคว้าและปีที่มีการนำยามาใช้

ยาตัวนี้ถูกคิดค้นมาตั้งแต่ช่วงปี 1980s แล้ว โดยพัฒนามาจากโครงสร้างของ NAPAP ตอนแรกใช้ชื่ BIBR 953  ต่อมาวันที่ 18 มีนาคม 2008 ได้รับอนุญาตให้จำหน่ายเพื่อใช้ป้องกันและรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตัน (Thromboemblism) โดย The European Medicines Agency  10 มิถุนายน 2008 ได้รับการรับรองจาก Health Canada เพื่อใช้ป้องกันลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดกระดูกเข่าและสะโพก  

9 กันยายน 2009 ได้รับขึ้นทะเบียนยาจากองค์การอาหารและยาของประเทศไทยทั้ง 2 ขนาดคือ 75mg และ 110mg โดยมีเลขทะเบียนยา 1C 97/52 (NC) และ 1C 98/52 (NC) ตามลำดับ  สำหรับข้อบ่งใช้ก็เหมือนกับ Canada และอีกกว่า 70 ประเทศทั่วโลก  19 ตุลาคม 2010 ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาให้ใช้เพื่อป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในสมองและอวัยวะอื่นทั่วร่างกาย (Stroke and Systemic embolism) ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิดไม่เกี่ยวข้องกับลิ้นหัวใจ (Non-valvular Atrial fibrillation)

PowerPoint Presentation

ภาวะโรคและการรักษา

ภาวะ Thrombosis หมายถึงการเกิด ลิ่มเลือด (thrombus) ขึ้นในหลอดเลือด หรือในหัวใจ ถ้าเกิดในหลอดเลือดดำ เรียกว่า venous thrombosis ก้อนลิ่มเลือดอาจหลุดออกจาก embolus ไปอุดหลอดเลือดที่อวัยวะอื่น เช่น ปอด หรือสมอง เรียก ปรากฎการณ์นี้ว่า thromboembolism โรคที่เกี่ยวข้องกับภาวะนี้ได้แก่

1. Ischemic Stroke สมองขาดเลือดเนื่องจากลิ่มเลือดอุดตันเส้นเลือดสมอง

2.Venous thromboembolism (VTE) หมายถึง ภาวะที่หลอดเลือดดำ ส่วนลึกมีการอุดตันจาก
ลิ่มเลือด (deep vein thrombosis) ซึ่งอาจมีผลเสียตามมา โดยเฉพาะเมื่อมีการหลุดของลิ่ม
เลือดไปอุดที่หลอดเลือดดำ ของปอด (pulmonary embolism) ซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิต
ได้

PowerPoint Presentation

เหตุผลในการคิดค้นยา

จากภาวะ thromboembolism ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการแข็งตัวของเลือด (Coagulation Cascade) ยาหลายตัวจึงมีเป้าหมายยับยั้งจุดใดจุดหนึ่งในกระบวนการนี้  Heparin และยาอื่นที่พัฒนามาจาก Heparin เช่น Enoxaparin, Fondaparinux ไม่มีรูปแบบรับประทาน ต้องฉีดใต้ผิวหนังหรือเข้าเส้นเลือดดำ ทำให้ไม่สะดวกสำหรับการใช้ในระยะเวลานานๆ Warfarin เป็นยาที่ใช้แพร่หลายปัจจุบัน ได้รับการพัฒนาให้รับประทานได้ แต่มีข้อจำกัดในตัวมากมาย เช่น ออกฤทธิ์ช้า (ประมาณ 5  วัน) มีช่วงการรักษาแคบ (ถ้าออกนอกช่วงที่แคบนี้ ก็จะเป็นพิษไปเลย หรือรักษาไม่ได้ผลไปเลย) มีปฏิกริยากับอาหารและยาตัวอื่นมาก (ทำให้ต้องจำกัดอาหารบางชนิด เช่นผักใบเขียว และยาอื่นอีกหลายตัวให้พร้อมกันไม่ได้) และมีความแปรผันตามพันธุกรรมของแต่ละคน (แต่ละคนยาออกฤทธิ์ไม่เท่ากัน)

ที่ Factor Xa (จากรูป)เป็นจุดร่วมระหว่าง 2 pathway จึงเป็นเป้าหมายสำคัญอีกที่หนึ่งของยากลุ่มนี้ แต่ตัวที่พัฒนามาได้แก่ Rivaroxaban และอื่นๆ ยังติดปัญหาด้านความแปรผันตามพันธุกรรมของแต่ละคนอยู่  กลุ่มสุดท้ายจึงได้แก่พวกที่ยับยั้งที่ตัว Thrombin โดยตรง(จากรูป)เรียกว่ายากลุ่ม Direct Thrombin Inhibitors ตัวอย่างยาเช่น Desirudin เป็นยาตัวแรกๆของกลุ่มยังไม่สามารถรับประทานได้  Ximelagatran ออกแบบให้รับประทานได้ แต่เป็นพิษต่อตับอย่างมาก จึงถูกถอนไปตั้งแต่ปี 2006 และตัวสุดท้าย Dabigatran ที่กำลังนำเสนอจึงพยายามตอบโจทย์ยาในปัจจุบัน (พูดเหมือนเชียร์ยา แต่ตอนนำเสนอในห้อง ต้องพยายามทำให้รู้ว่ายาเราสำคัญนะ)

PowerPoint Presentation

โครงสร้างที่ส่งผลต่อการออกฤทธิ์ (SAR)

โครงสร้างยาก็เป็นดังรูป  มีส่วนประกอบ 4 ส่วนได้แก่

  • Amidine Group ช่วยในการจับ Asp189 ของ Active site
  • Benzimidazole : จับกับ Thrombin ด้วย Hydrophobic interaction ถ้าหากมีการแทนที่ด้วย CH3 จะทำให้จับได้พอดีกับบริเวณ P pocket ของ active site
  • Aromatic ring (Ar) : จับกับ Thrombin บริเวณ D pocket ของ active site ด้วย Hydrophobic interaction ซึ่งหากเป็น Pyridine ring จะมีฤทธิ์ anti-thrombin สูงสุด
  • Linker (L) : เป็นหมู่ NH จะมีฤทธิ์มากกว่า Oxygen

ภาพด้านล่างคือ เวลาที่มันไปจับกับ Thrombin จริงๆ

PowerPoint Presentation

Dabigatran etexilate เป็น double prodrug ซึ่งช่วยให้ยาสามารถบริหารโดยการรับประทานได้ ซึ่งเมื่อเข้าสู่ร่างกายจะเกิด metabolism บริเวณตับ โดยปฏิกิริยา Hydrolysis ได้เป็น Dabigatran ซึ่งอยู่ในรูปที่มีฤทธิ์ และเนื่องจากยามีโครงสร้างยามีขนาดค่อนข้างใหญ่ จึงมีการละลายน้ำไม่ดี จึงได้มีการทำเป็นเกลือเพื่อเพิ่มการละลายน้ำ เช่น เกลือ mesylate จึงกลายเป็น dabigatran etexilate mesylate (ดังภาพด้านล่าง)

PowerPoint Presentation

กลไกการออกฤทธิ์

dabigatran จะมีความสามารถในการจับกับ thrombin สูงและจะจับกับ thrombin แบบผันกลับได้ ซึ่งเป็นปัจจัยที่ก่อให้เกิดการแข็งตัวของเลือด (เอาแบบสั้นๆ ถ้าลึกกว่านี้จะงงเสียเอง 555)

PowerPoint Presentation

เภสัชจลนศาสตร์

  • Absorption หลังจากการบริหารยาโดยการรับประทาน Dabigatran etexilate mesylate ที่อยู่ในรูปของเกลือ mesylate จะทำให้ยาดูดซึมได้ดีเนื่องจากยา dabigatran etexilate จะถูกดูดซึมได้ดีในสภาวะกรด เมื่อดูดซึมเข้าสู่ร่างกายจะถูก hydrolysed โดยเอนไซม์ carboxylesterase ในพลาสมา และ ตับ ได้เป็น dabigatran ซึ่งเป็นรูป active form
  • Distribution จับกับพลาสมาโปรตีนได้ต่ำ(34-35 %) และมีปริมาตรการกระจายตัว 60-70 L
  • Metabolism การเปลี่ยนแปลงจาก dabigatran etexilate ไปเป็น dabigatran จะเกิดขึ้นสมบูรณ์ในตับ และ 20% จะถูก conjugated ด้วย glucuronic acid และจะถูกขับผ่านทางระบบน้ำดี
  • Excretion  ยา dabigatran จะถูกขับออกทางไตเป็นหลัก ในรูปที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลง80-85% ผ่านทางglomerular filtration. และขับออกในรูป dabigatran glucuronides ประมาณ 20% ดังนั้นการที่ความสามารถในการทำงานของไตลดลงจะทำให้มียา dabigatran อยู่ในกระแสเลือดเพิ่มขึ้น

PowerPoint Presentation

อาการไม่พึงประสงค์ ปฏิกริยาระหว่างยา  ข้อห้ามใช้และข้อควรระวัง

  • ที่พบได้ทั่วไป เช่น ภาวะเลือดออก และเกี่ยวกับทางเดินอาหาร
  • มีปฏิกริยาระหว่างยากับยาต้านการแข็งตัวของเลือดตัวอื่น (ออกฤทธิ์มากไป) และยาที่เกี่ยวกับ P-glycoprotein (จะขับยาเราออกจากเซลล์ทำให้ไปออกฤทธิ์ไม่ได้)

PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation

ข้อบ่งใช้

มี 2 อย่างคือ

1. ป้องกันลิ่มเลือดอุดตัน (Venous Thromboembolism) ในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดกระดูกเข่าและสะโพก (undergone orthopaedic surgery for knee and hip replacemnet)

2. ป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในสมองและอวัยวะอื่นทั่วร่างกาย (Stroke and Systemic embolism) ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิดไม่เกี่ยวข้องกับลิ้นหัวใจ (Non-valvular Atrial fibrillation)

ซึ่งในไทย(และประเทศอื่นๆ)ได้รับรองข้อบ่งใช้ที่ 1 และใช้ข้อบ่งใช้ที่ 2 เป็น offlabel uses

ส่วน FDA สหรัฐฯ ได้รับรองข้อบ่งใช้ที่ 2 และใช้ข้อบ่งใช้ที่ 1 เป็น offlabel uses เหอะๆ

PowerPoint Presentation

การเปลี่ยนแผนการรักษาจาก Warfarin มาเป็นยาตัวนี้ต้องดูค่า INR ให้น้อยกว่า 2 ก่อนจึงเริ่มได้

PowerPoint Presentation

ประสิทธิภาพและความปลอดภัย

Dabigatran อยู่ใน Phase III ของการพัฒนายา มี Clinical trial ที่มาสนับสนุนข้อบ่งใช้หลายๆอย่างของยาตัวนี้มากมาย และยิ่งใหญ่มาก เรียกว่าชุด Clinical trial RE-VOLUTION™”

PowerPoint Presentation

ซึ่งขอ review แบบตื้นๆ สำหรับ trial ที่ได้รับการรับรองเป็นข้อบ่งใช้แล้ว สัก 3 ตัวดังนี้

— 1 —

PowerPoint Presentation

RE-LY เป็นการเปรียบเทียบประสิทธิภาพของยาตัวนี้ กับยา Warfarin ในการป้องกันลิ่มเลือดอุดตันในผู้ปวย หัวใจเต้นผิดจังหวะ (Atrial fibrillation)

PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation

สรุปผลการศึกษา
dabigatran 150 mg bid มีประสิทธิภาพในการป้องกัน stroke และ systemic embolism ในผู้ป่วยที่มีภาวะ atrial fibrilation ได้เหนือกว่า warfarin อย่างมีนัยสาคัญ
ผลข้างเคียงต่อการเกิด major bleeding ไม่แตกต่างกับการใช้ warfarin แต่ควรระวังการเกิด gastrointestinal bleeding เนื่องจาก dabigatran 150 mg เพิ่มความเสี่ยงมากกว่าการใช้ warfarin

—2—

PowerPoint Presentation

RE-NOVATE เป็นการเปรียบเทียบประสิทธิภาพการป้องกันการเกิด (Venous Thromboembolism) ในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดกระดูกและสะโพก (undergone orthopaedic surgery for hip replacemnet) เปรียบเทียบกับยา Enoxaparin ในขนาด 40mg

PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation

สรุปผลการศึกษา
dabigatran etexilate ขนาด 110 mg มีประสิทธิภาพเท่ากับ( as effective as )ยา enoxaparin ในการลดความเสี่ยงการเกิด venous thromboembolism หลังการผ่าตัดเปลี่ยนข้อสะโพก และยาทั้งสองมี safety profile ที่คล้ายกัน

—3—

PowerPoint Presentation

RE-MODEL เป็นการศึกษาที่เหมือนกับ RE-NOVATE ในข้อข้างต้นเลย เปลี่ยนแค่ใช้กับผู้ป่วยที่ผ่าตัดเปลี่ยนกระดูกเข่า (knee replacemnet) สำหรับวิธีการเหมือนกัน (เปลี่ยนแค่ระยะเวลาให้ยา เหลือ 6 – 10 วัน ดังแผนภาพ)

PowerPoint Presentation

สรุปผลการศึกษา
dabigatran etexilate ขนาด 110 mg มีประสิทธิภาพเท่ากับ( as effective as ) ยา enoxaparin ในการลดความเสี่ยงการเกิด venous thromboembolism หลังการผ่าตัดเปลี่ยนข้อเข่า และยาทั้งสองมี safety profile ที่คล้ายกัน

PowerPoint Presentation PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation

การเปรียบเทียบการใช้ยาในการรักษาโรค

โดยเปรียบเทียบกับยาตัวอื่นๆ ที่ใช้รักษาภาวะ Thromboemblism ที่เลือกมา 5 ตัว (ดังภาพ) ในหลายๆแง่

PowerPoint Presentation

แง่สุดท้ายคือด้านค่าใช้จ่าย  เมื่อเปรียบเทียบราคาต่อเม็ดระหว่างยา Warfarin ที่กำลังใช้แพร่หลายอยู่ในปัจจุบันกับ Dabigatran ตัวใหม่ที่สะดวก ไม่ต้องเจาะเลือดดูค่า INR ฯลฯ  จะเห็นว่าต่างกันมาก (1.5 บาทต่อเม็ดกับ 121 บาทต่อเม็ด) แต่ผลการรักษาที่ได้ทดลองมาก็พบว่า ไม่ได้เหนือกว่ากันมาก  ดังนั้นจึงอยู่ที่เศรษฐานะของแต่ละคนแล้วกันครับ

ขอจบการรายงานเพียงเท่านี้ สวัสดีครับ

ปล. เรื่องนี้ดูเป็นวิชาการที่สุดในชีวิต
ปล.2 แนบ references แบบไม่ได้ site ในเรื่องนะ ขี้เกียจ
ปล.3 เครดิตเนื้อหา ให้แก่เพื่อนทุกคนในกลุ่มนะคับ

1. RxList The Internet Drug Index. 2011 [cited 2011 JUN 12]; Available from: http://www.rxlist.com/pradaxa-drug.htm.
2. บริการข้อมูลข่าวสาร สารสนเทศ วิทยาศาสตร์การแพทย์ 2011 [cited 2011 JUN 12]; Available from: http://www.dmsc.moph.go.th/net/Clinic/dmsc%20clinic/Data/STROKE%20%C0%D1%C2%E0%A7%D5%C2%BA%A2%CD%A7%B9%D1%A1%C7%D4%B7%C2%EC.doc.
3. CHMP Assessment report for pradaxa. 2008 [cited 2011 11 JUN]; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000829/WC500041060.pdf.
4. Prescribing information of Dabigatran. 2011 [cited 2011 11 JUN]; Available from: http://bidocs.boehringer-ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing%20Information/PIs/Pradaxa/Pradaxa.pdf.
5. องค์การอาหารและยา. รายการยาใหม่/ยาชีววัตถุใหม่ที่ได้รับทะเบียนแบบมีเงื่อนไข(NC). 2011 [cited 2011 JUN 20]; Available from: http://wwwapp1.fda.moph.go.th/drug/zone_service/files/con_Mar%2054.pdf.
6. Center for drug evaluation and research Fada. Approval package for dabigatran etexilate mesylate capsules 2011. 2011 [cited 2011 JUN 20]; Available from:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022512Orig1s000Approv.pdf.
7. Eriksson, B.I., et al., Dabigatran etexilate. Nature Reviews Drug Discovery. 2008. 7(7): p. 557-8.
8. DailyMed Current Medication Information. 2011 [cited 2011 JUN 12]; Available from: http://nccs-dailymed-1.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=40084#nlm34089-3.
9. Schulman, S., et al., Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2009. 361(24): p. 2342-52.
10. Walenga, J.M. and C. Adiguzel, Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract, 2010. 64(7): p. 956-67.
11. Eriksson, B.I., et al., Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet, 2007. 370(9591): p. 949-56.
12. Eriksson, B.I., et al., Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost, 2007. 5(11): p. 2178-85.
12 ความเห็น leave one →
  1. Sweet-Hard permalink
    08.31.2011 12:15 am

    มีคนแอบปลื้มผลงานชิ้นนี้ของแกนะเบ็ม

    • นิรนาม permalink
      10.07.2015 5:25 pm

      อยากทราบว่านำเข้ายา Dabigatran ขนาดไหนบ้างคะ 75mg 110mg แล้วนำเข้า 150mg ด้วยมั๊ยคะ

      • นิรนาม permalink
        12.28.2015 11:39 pm

        150 Mg ยังไม่เคยเห็นเลยครับ หรือว่าต้องกิน 75*4 / วันครับ

  2. 12.19.2011 8:42 pm

    ขอบคุณมากคะข้อมูลของคุณเป็นประโยชน์ต่อดิฉันมาก

  3. 01.11.2012 11:21 pm

    Review ดีมากเลย.. ขอยกนิ้วให้

  4. Miwvy permalink
    05.08.2012 1:19 pm

    แล้วเราสามารถใช้ dabigatran แทน rtPA ในคนไข้stroke ได้ไหมคะ???

  5. Emmie permalink
    09.08.2012 12:18 pm

    ขอบคุณคะสำหรับข้อมูล

    • นิรนาม permalink
      12.13.2012 2:28 am

      ตอนนี้ผมก็ใช้ยาตัวนี้อยู่ โดยภาพรวมยานี้ดีครับ

  6. นิรนาม permalink
    01.23.2013 12:34 pm

    ขอบคุณมาคับ..กำลังทำ drug monograph อยู่ ^^!

  7. นิรนาม permalink
    03.25.2013 4:15 am

    ดีมากครับ ขอนำไปอ้างอิงหน่อยนะครับ

  8. 03.07.2014 7:29 pm

    ขอเอาไปใส่ในเฟสให้คนอื่นอ่านหน่อยนะคะ คุณยายเพิ่งแพ้ยาตัวนี้ เพราะเป็นโรคลิ้นหัวใจรั่ว มือเท้าพอง ใจสั่นมาก ตอนนี้หมอเปลี่ยนยาให้ใหม่แล้ว (ตอนแรกก็ไม่รู้จะเปลี่ยนทำไม อันเดิมยาอะไรไม่แน่ใจ แต่ไม่มีเอฟเฟค)

  9. นิรนาม permalink
    07.01.2015 10:06 pm

    กราบบบบบบ

ใส่ความเห็น

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Connecting to %s

%d bloggers like this: